勇於自我挑戰的學者──陳玉如專訪

2008.08.10   范賢娟
刊載於專欄 特寫
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中央研究院化學所陳玉如博士以化學的專長,跨足生命科學,從蛋白質分子的層次,闡釋臨床醫學的巨觀現象,進而突破現今蛋白質體學的技術瓶頸,開發出嶄新的奈米質譜法,短短數年即有豐富的成果,令人讚歎!

受訪時,陳博士一方面不斷強調,卓越的研究來自不懈地努力及廣泛學習的興趣,另一方面她也很體諒筆者非專業背景想要深入採訪的困難,因此十分親切地給予許多幫忙。這真的是一位嚴以律己、寬以待人的學者。現在我們就從她高中階段開始了解。

 

扎實的基礎  有努力才有收穫

在就讀私立延平中學期間,陳博士受到嚴謹的科學訓練,眾多學科中,她特別喜愛能親自動手做實驗的化學,因此報考大學時即以此為第一志願。可是進入大學窄門後,卻在台大過於自由的學風下,她沉醉在多采多姿的社團生活及文藝活動,因此在學業上渾渾噩噩地過了兩年;直到大三,陳博士才驚覺不該空度歲月,於是進入中研院原分所曾文碧教授的實驗室,學習研究氣態分子的光化學。

在這兩年專題生的見習生涯中,受到啟蒙導師曾教授的循循善誘及啟發,陳博士發現自己很喜歡動手裝配元件;到美國唸物理化學博士時,在Cheuk Ng教授實驗室中,她學習到如何設計機械及光學元件,去組裝成一個分析儀器——質譜儀,進而利用此分析工具,研究大氣化學中氣體分子解離的機制。這些儀器設計的扎實訓練,也奠定了她日後跨領域研究的基礎。

畢業後,陳博士曾到清華大學李遠鵬教授的實驗室做博士後研究,轉向研究大氣分子的光化學。雖然研究領域的轉換讓她吃足了苦頭,但李教授堅持及追求學術完美的態度,讓她學到了人生重要的一課——永不妥協、努力不懈。之後,由於陳博士對於質譜儀非常專精,中研院化學所期望借重她這方面的長才,提升質譜測量技術,並協助鑑定小分子的結構,因而延攬她加入中研院化學所的研究團隊。

 

核心技術在質譜

質譜技術在 20世紀初即已問世,由於具有高準確性、高靈敏度與快速分析等特質,在環境分析和基礎物理化學等各領域皆有廣泛應用。簡單而言,質譜儀可視為一種能夠量測分子尺度的「磅秤」,由於不同的原子與分子各有其獨特質量,藉由高準確度的質譜儀進行量測,科學家可以分離、辨認出不同的分析物。基本上,質譜儀的硬體構造可以區分為五大部分:

(一)樣品進樣區:待分析樣品由此處進入儀器中進行偵測。
(二)樣品游離源:藉由不同的游離方法,例如電噴灑游離法(electrospray ionization, ESI)與基質輔助雷射脫附游離質譜法(matrix-assisted laser desorption ionization, MALDI),使待測樣品在此區轉換成氣相帶電離子。
(三)質量分析器:帶電的樣品離子進入質量分析器之後,在電場、磁場等物理力量的作用下彼此分離。
(四)偵測器:通過質量分析器的帶電樣品,將由偵測器測得不同離子的質荷比( m a s s - t o -charge ratio)。
(五)資料處理系統:藉由所測得的質荷比,即可推算出分析物的原始質量大小。近年來,源於新興樣品游離法的開拓,以及質譜儀器不斷地改良研發,再加上基因體及蛋白質體學的蓬勃發展,質譜技術被大量應用於分析生物分子。以質譜儀為主的技術平台,是近年生命科學研究的主力工具之一。

進入中研院後,陳博士發現所內的環境非常適合研究生命科學,當時的所長陳長謙院士很鼓勵研究人員嘗試新領域,所以陳博士也受到鼓舞,希望接觸自己專長以外的其他領域。要跨足到生命科學領域,對於大學四年從未修過相關課程的陳博士來說,是件非常不容易、極具挑戰的事;但她單憑著一股勇氣與扎實的研究態度,再加上搞不清楚眼前新領域的複雜與困難的傻勁,就這麼一頭栽進了生命科學的世界。

 

運用本身長處  切入正確議題

實驗室剛成立的時候,陳博士善用自己質譜技術的專長,與所內其他 D N A 結構的專家合作,嘗試以質譜學方法探討某些特異 DNA 結構的變化,獲得相當不錯的成果。在研究 DNA 結構的同時,陳玉如博士也逐漸接觸到生命科學領域中,另一個有趣的新興領域——蛋白質體學(proteomics)。

人類基因體序列解碼之後,生命科學探討的方向,已經從單一基因或單一蛋白質的功能,逐漸轉移到以巨觀角度看細胞內基因或蛋白質之間的交互作用。近年來,常被熱烈探討的基因體學(genomics)與蛋白質體學,便屬於這類研究範疇。相對於基因體學研究技術的成熟(例如大家耳熟能詳的 DNA微陣列),蛋白質體學仍然是一塊亟需開發的處女地。由於細胞內蛋白質的組成、種類與數量,會隨著基因的轉錄後修飾(例如基因拼接)與轉譯後修飾(例如蛋白質磷酸化)而有相當大的變異;同時,組成蛋白質的胺基酸種類比基因的核酸數目多了4倍(20種胺基酸與4種核這些都使得蛋白質體學的研究相對複雜許多。

陳博士表示,在生物體成長或生病的過程,基因組成往往未曾改變,但是蛋白質卻會產生很大變化,例如毛毛蟲蛻變為蝴蝶時,基因維持不變,整個變態過程是因為蛋白質產生極大變化才發生的。如果能針對各種病程的蛋白質變化加以分析,將有助加速疾病的篩選,也能用以探討疾病的機制與用藥的方式。

針對生命科學所展現出來的豐富題材,質譜技術在蛋白質體研究中,開始扮演舉足輕重的角色。也因為如此,陳博士更感到既有方法的不足,並考量自己在質譜技術開發的心得,她認為這個有機會與國外並駕齊驅的蛋白質體研究值得投入。

 

努力自學 廣泛合作

談到一開始進入這個全新的蛋白質體學領域,陳博士以「萬事起頭難」來形容前三年的艱辛。數年前,在台灣研究蛋白質體學的人非常少,因此陳博士一開始先遵循國外論文的方法,並向中研院生化所陳水田教授請益,決定採取較容易上手的二維凝膠電泳技術(two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis, 2DE),作為實驗室投入蛋白質體學的切入點。

二維凝膠電泳是一個擁有超過25 年歷史的技術,利用蛋白質的帶電程度和蛋白質分子大小的不同進行分離。經過分離的蛋白質可以從膠體上切出,並以胰蛋白 分解後,利用質譜儀分析,進行蛋白質鑑定。在全球受到SARS 風暴影響之下,陳博士也把握機會,利用前述的二維凝膠電泳技術,比較正常人與病人之間的差異,找出發生變化的蛋白質,如此一來,就能了解生病時有哪些蛋白質會受到影響,進而推敲出疾病的發生機制。

在草創階段,陳博士研究團隊曾經長達一年半的時間,毫無研究成果,即使如此,他們仍然很細心地檢驗哪裡出了問題,慢慢尋找蛛絲馬跡修正;同時比對自己與他人的研究成果,學會在這個領域需要問什麼樣的問題,還要評估自身實驗室的資源能做到什麼樣的程度,然後再去尋找新的研究方向。這樣的學習大約有三年的時間,陳博士同時也藉由與他人的合作,增加自己對這個領域的廣度與深度。

在以二維凝膠電泳技術研究蛋白質體學時,陳博士發現這個方法的靈敏度還不夠高,畢竟許多微量的蛋白質,往往是疾病或生理變化的重要指標。為了改善速率與提高檢測效果,陳博士採取兩個策略:第一是採用技術門檻較為困難的多維液相層析分離技術(multi-dimensional liquid chromatography, MDLC),取代二維凝膠電泳技術;第二個策略則是開發奈米分子技術,好用來專一地分離微量蛋白質。前者需要有扎實的分析化學專業背景,後者則需要有機合成的能力。陳博士說,實驗室的研究團隊適時加入具分析化學背景的生力軍,同時與有機合成專家——清華大學林俊成教授合作,使得實驗室的研究在幾年內獲得長足進步。

專業研究的洋洋大觀經過幾年的探索,實驗室逐漸在蛋白質體的研究領域站穩腳步。首先是歸功於實驗室成功地導入多維液相層析分離技術,陳博士非常感謝先前在實驗室服務的陳逸然博士(現任職海洋大學生技所)以及實驗室同仁的投入。但是結合多維液相層析分離技術,以及串聯式質譜技術進行蛋白質體研究時,實驗數據也相對愈增龐大,這時就需要與生物資訊學結合,以進行資料處理及判讀。在此,陳博士也與中研院資訊所合作,建立實驗資料庫和分析平台。

以生物資訊分析平台為基礎,再加上相關技術的改進及開發,他們已經可以研究傳統上較難分析的蛋白質體:細胞膜蛋白與磷酸化蛋白。近一兩年來,實驗室更從較為基礎的定性蛋白質體分析(對於某一特定疾病或生理反應的蛋白質組成進行蛋白質種類鑑定),逐漸拓展至質譜學中具有挑戰性的定量蛋白質體分析(研究某特定疾病或生理反應的蛋白質組成及數量變化),期望能找出疾病的機制。

受訪時,陳博士驕傲地說,目前實驗室的蛋白質體研究能力,已經從落後國外十年的距離,逐漸縮短到難分軒輊的程度。舉例來說,實驗室開發的免標定定量方式,將蛋白質磷酸化程度精確定量的概念,在 2006 年的人類蛋白體組織(Human Proteome Organization, HUPO)會議中獲得極大迴響,並奪得論文海報比賽第三名的佳績。

除了定性與定量蛋白質體技術的進展,陳博士亦跨足奈米科技領域。她發現,磁性奈米粒子技術如果能搭配質譜儀的分析方法,將可大幅降低其他非指標蛋白質(例如血清蛋白)的干擾,提高數值的精確度與靈敏度,不僅能夠針對指標蛋白質進行定性研究,更可以進一步達成定量測量的研究目標。因此,陳博士與林俊成博士合作,利用特定生物分子間的親和性作用力,選用適當的抗體作為釣餌,裝配在奈米粒子的表面上,篩選出指標蛋白質,再以高靈敏度的質譜儀進行樣品偵測。這項嶄新技術的優點在於,因為奈米粒子擁有良好的水溶性,所以很容易在溶劑的立體空間中反應;此外,整個檢測流程可以在1小時內完成,所需要的樣品血量也很少,只要蚊子一次叮咬血量的 1/400 就足夠。

證實了奈米粒子能與質譜儀成功搭配之後,陳博士再比較正常人與胃癌病人血液中的C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)含量。在正常人血液中C-反應蛋白含量並不高,但在胃癌病人身上卻大量增加,這項明顯的差異顯示,C-反應蛋白或許可作為胃癌初步篩選的標記蛋白質。然而,疾病的生成多半導因於複雜的外在與內在因素,只靠單一蛋白質的檢驗來進行疾病的篩檢和預測,不見得能夠提供足夠的專一性和可信度,因此需要發展出多重檢測方法,希望藉著同時分析數個蛋白質,以提高檢測的準確度。陳博士在這樣想法的驅使下,繼續和林博士合作,在奈米粒子表面上裝配不同的抗體,並成功同時偵測到三種不同性質的蛋白質。

除了上述蛋白質純化與分離的技術,陳博士還把磁性奈米粒子的技術應用在致病原檢測、抗原決定區的定位,未來還希望將此發展成為高通量藥物的篩檢。陳博士對初步的結果雖然很有信心,但也期望未來能夠更努力去測試大量樣本,確認定量的精確性與誤差範圍,這樣才算是達到臨床應用的成熟技術。

 

目標遠大 穩紮穩打

蛋白質體學研究細胞內所有蛋白質動態的變化,因此必須以相當巨觀的角度來探討其中的問題。陳博士表示,實驗室研究的目標通常是以較為寬廣的角度切入,在遠大的挑戰目標下,往往可以開拓出許多新的研究途徑。

目標確立後,在尋找解答的過程中,她也不輕易滿足於某個能找出答案的方法就好,而會努力不懈地尋求更好的方法;因此,常可見到陳博士比較不同方法的優劣,這也常刺激她產生新的想法與要求,慢慢醞釀出更新更好的研究。陳博士不覺得人生充分的規畫是保證成功的必要因素,在尋求解答一個有趣問題的過程中,踏實地走穩每一步,才有機會獲得突破。

提到給學生的建議,陳博士希望學生努力不懈,做事要有企圖心,不要讓自己被眼前的成果侷限,認為自己已經夠努力、一切都很好了;相反的,自己應該要不斷地反問:還有什麼地方可以改進?如何才能做到最好?她很歡迎有創意、肯努力的學生一起來做專題,共同探索蛋白體學的世界。陳博士對於成果的分享毫不吝嗇,對每位學生或合作的學者、醫生,總是心存感謝,因目標遠大 穩紮穩打蛋白質體學研究細胞內所有蛋白質動態的變化,因此必須以相當巨觀的角度來探討其中的問題。陳博士表示,實驗室研究的目標通常是以較為寬廣的角度切入,在遠大的挑戰目標下,往往可以開拓出許多新的研究途徑。

目標確立後,在尋找解答的過程中,她也不輕易滿足於某個能找出答案的方法就好,而會努力不懈地尋求更好的方法;因此,常可見到陳博士比較不同方法的優劣,這也常刺激她產生新的想法與要求,慢慢醞釀出更新更好的研究。陳博士不覺得人生充分的規畫是保證成功的必要因素,在尋求解答一個有趣問題的過程中,踏實地走穩每一步,才有機會獲得突破。

提到給學生的建議,陳博士希望學生努力不懈,做事要有企圖心,不要讓自己被眼前的成果侷限,認為自己已經夠努力、一切都很好了;相反的,自己應該要不斷地反問:還有什麼地方可以改進?如何才能做到最好?她很歡迎有創意、肯努力的學生一起來做專題,共同探索蛋白體學此她會在演講的最後,稱名道謝每個人的具體貢獻。

 

打開眼睛 放開心胸

訪談中,陳博士也屢屢強調跨領域合作對尖端研究的重要性,她認為在合作的過程中,雙方可以像海綿一樣地吸收各式各樣的訊息。她也叮嚀跨領域學習是很好的態度,只是很可惜的,目前國內學術界有其僵化的界線難以跨越,大部分的人都只懂自己主修的學門。儘管如此,現在的學術發展還需要很多知識界的合作來共同努力,陳博士期勉學生,在求學階段不妨多多接觸其他領域的演講和書籍,以加強自己跨領域合作的能力。

最後,陳博士提到台灣社會對於女性的期望比較低,很多女性在面臨家庭和事業的選擇,往往會以家庭為重;不過,已經有兩個小孩的她,仍然可以兼顧家庭和工作。陳博士期望女生要多加油,在學業或事業上放手勇敢地往前衝,一定可以在自己的專業領域擁有美麗的一片天。

257 最後修改於 %2018.%05.%24
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